清康熙二十二年西元一六八三年，台灣歸入清朝版圖，隔年，清朝劃定台灣為一府三縣，改明鄭時之承天府為台灣府。

初期，清朝治台採取消極政策，直到康熙六十年(一七二一年)發生民變朱一貴事件，清廷才痛定思痛重新調整對台經營方式，對於府治，台南有較積極的建設。始終受歷史眷顧的台南，自此便頂著全台首府的尊榮，踏入它歷史上最璀燦輝煌的時期。

建城 逼於當時實際防務的需要，加上駐地官員的不斷奏請，在台南設府四十年後，清廷終於應允台南建城，雍正三年，由台灣知府周鐘瑄主持興建的台南城，終於在台南平原上建起來了。有關於城池之建置請到本站之古蹟巡禮中詳閱。

渡海禁令之調整 清康熙二十三年，清廷頒布渡海禁令，僅准漳泉人士做有限度的移民，不准攜眷，且出入港口限於福建廈門與台南鹿耳門對渡，這一來使得台灣的整體發展減緩，但是相對的使台南一枝獨秀，後來，有了「一府二鹿三艋甲」之稱，台南成為全台最繁榮的城市。

三郊勃興，由於社會安定，人口持續增加，造成了民生富裕的條件，乾隆嘉慶年間，府城三大商業茂易組織「三郊」興起了，為台南往後近百年的黃金盛世揭開序幕，府城三郊是指北郊蘇萬利、南郊金永順、糖郊李勝興為首的三大聯合形成的組織，此一聯合組織執掌了清代對外貿易的牛耳，更以雄厚之財力，支持府城各項建設，濟貧、賑災、調解紛爭、協助官方組織義民、驅逐海盜，成為當時台南社會一股安定的力量。

滄海變遷清代後期開始，海沉陸昇，港口消失，成為台南逐漸沒落的重要因素。道光三年，台灣南部嘉南平原發生大風雨，曾文溪改道，挾著大量河沙注入台江，千里汪洋，盡成海埔。

外來衝擊 同治三年，安平海關建造完成，並正式開港，英、美、德等國外商開始到府城發展、並於安平與五條港區開設洋行、逐漸掌握台灣對外貿易的霸權，隨著開放貿易、外國傳教士也到府城傳教、他們在台南建教堂、辦學校、設醫療所，也引進新教育、西方醫學、科學等觀念，加速府城現代化。

光緒元年，增設台北府，使府城失去了全台唯一政治中心地位，光緒十一年，台灣建省，省治設於台北，首任台灣巡撫劉銘傳，將建設重心放於北部，使台南府城逐漸喪失全台經濟中心的地位，府城的光輝歲月，至此逐漸步入尾聲。